编辑：医学喵记事
文字：医学喵记事

因此，我们提出了一个全新的研究方法，叫做植物脂质模块（PLM），用来解释拟南芥这种小植物中脂质的运作方式。

我们成功地将这个 PLM 方法融入到拟南芥的研究模型中。通过从模型中删除一个特定基因，我们可以准确地预测植物的变化，准确率高达83%。

实验中还发现，在长时间的黑暗条件下，我们的预测也与测量到的基因活动变化相符，达到了75%的一致性。

我们还将 PLM 方法应用于昼夜周期和不同基因型的情况下，发现有多达65个潜在的基因可能会影响拟南芥植物的脂质代谢。这些发现对于我们理解植物生长和特性调控有很大帮助。

植物脂质，也就是植物体内的脂肪和油，对植物的生长和如何应对外部环境信号非常重要，这与农业和生物技术有关。

我们通常通过一种叫做还原论的方法来研究植物脂质的工作原理。

不过现在有一种新方法，它使用了一种称为基因组规模模型（GEM）的工具，可以更全面地了解脂质代谢的工作方式。

这个方法有两个主要目标：

可以揭示脂质代谢与其他重要代谢途径之间的联系。

它帮助我们设计调控植物脂质特性。

不过，与用于酵母和微藻的GEM相比，目前大多数用于植物的模型还不够完善，目前大多数植物模型未考虑脂质代谢中的反应区室化、途径冗余和酶混杂，除了个别例外。

这意味着现有模型中的脂质代谢途径相当有限，反映了植物基因组注释的限制。

因此即使是在数据和途径数据库丰富的情况下，使用自动化工具重建植物脂质代谢途径也并非易事，即使是模型植物拟南芥也是如此。这制约了基于约束的建模在深入理解植物脂质代谢方面的应用。

为了充分利用基于约束的建模，我们专门开发了一种名为植物脂质模块（PLM）的工具，它可以帮助我们更好地了解拟南芥植物中脂质代谢的机制。

PLM可以半自动地整合到各种不同规模的代谢模型中。

最后我们将PLM集成到五个植物代谢模型中，并通过三个案例研究展示了工具的功能和准确性：

（i）基因敲除对生长的影响。

（ii）脂质代谢响应对延长黑暗的影响。

（iii）在延长黑暗条件下调节叶片脂质代谢的潜在候选基因。

这些与植物脂质代谢有关的基因是通过一种称为通量全基因组关联（fGWA）的方法鉴定的，这个方法基于模型预测，其中包括PLM。

因此，PLM的预测结果可以说是为我们提供了了解拟南芥植物中脂质代谢自然变异性的新视角。

我们重建了包含5956个反应和3108个代谢物的16个隔室的植物脂质模块（PLM），用来描述植物中各种不同类型的脂质是如何产生和被分解的。

这些脂质包括结构性脂质、储存脂质、信号脂质，还有用于生产有机辅因子和代谢中间产物的途径。

好消息是，我们可以很容易地将这个PLM工具添加到已经存在的植物代谢模型中，而且操作也相当简便。

我们已经在五个已经发表的植物代谢模型中测试了PLM的集成方法，这些模型有不同的特性，即使在最复杂的模型中，PLM的集成也非常高效。

这个工具可以帮助我们更好地理解植物的脂质代谢方式，有助于进一步研究植物生长和特性的调控。

PLM 的功能最初是通过在其集成到模板模型之前和之后进行的综合致死率分析来评估的。

我们的实验结果表明，与模板模型本身相比，PLM 的加入导致了更多数量的合成致死基因，多达 47%。

为了验证这些合成致死基因的分类是否准确，我们进行了新的额外实验，结果表明，在集成PLM之前，模板模型中的627个基因中有108个被认定为合成致死基因，其中10个得到了实验证据的支持。

相比之下在模板模型中集成PLM后，基因数量增加到1091个；其中 174 个基因被发现是单一致死的，其中 29 个与 SeedGenes Project 的实验证据一致。

对于扩展模型中的另外 85 个基因，发现了高达 86% 的致死率预测与实验观察到的表型相符。相比于之前的数据，对于集成 PLM 之前的模板模型，只能找到两个基因的致死性证据。

与扩展模型（高达 17%）相比，我们在集成 PLM 之前的模板模型中发现了更多的误报预测（高达 23%）。

最终证明，与模板模型 (77-80%) 相比，PLM 的集成具有更好的准确性 (83-88%)。

而且发现参与双重合成致死的基因是代谢途径的一部分，鉴于同工酶和/或途径冗余的存在，这些基因表现出更高程度的鲁棒性。

这些途径包括脂质、碳水化合物、核苷酸糖、5'-三磷酸腺苷（ATP）和磷酸糖的产生。

我们首先创建了一个模型，模拟了植物在长时间黑暗条件下的生长情况。

这个模型结合了对284个不同类型的拟南芥天然种质的实验数据，这些植物在长时间黑暗下生长。

最后在使用这个模型和一种叫做简约通量平衡分析的方法来计算不同植物的脂质代谢通量。

研究结果表明，通过创建生物量反应，将所得模型呈现为特定种质和条件的模型，该生物量反应结合了在属于 HapMap 组的 284 个拟南芥天然种质组成的群体中测量的实验数据，暴露在长期黑暗的条件下。

使用这些特定于种质和条件的模型以及简约通量平衡分析 (pFBA) 来计算每个种质的通量分布。

证明：

（i）黑暗中叶绿体 FA 合成和 FA 延伸途径的活性，但与光下预测的通量值相比，反应速率大幅降低。

(ii) 通过酰基编辑循环用多不饱和 FA 富集磷脂酰胆碱 (PC)，尽管反应速率低但在所有种质中均具有活性。

(iii) 各类磷酸甘油脂（PGL）（例如磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰肌醇（PI）和磷脂酰乙醇胺（PE））的生物合成途径活性降低，PC 合成反应速率大幅下降测得的降低水平一致。

(iv) 涉及叶绿体膜脂质降解的反应（主要通过水解）显示出更高的活性，脂质重塑-DGL，以及真核和原核半乳糖脂合成途径的活性反应比例减少。

我们的研究结果表明，模型预测的通量与已知的脂质代谢途径的实际活动相符。

简单来说我们发现在黑暗中，叶绿体中的某些脂质合成途径的活性降低，但与光下相比，它们的速度仍然很慢。

而且还发现一种叫做磷脂酰胆碱（PC）的脂质在黑暗中虽然合成速度较慢，但在所有植物中都有活性。

另外还出现一些与脂质降解有关的反应在黑暗中表现出更高的活性。

后者与报道的 ER 中 TG 积累一致和叶绿体，其发生在回收所得 FA和DG 时以膜脂降解为代价；(vi) 负责 TG 水解的反应通量率增加，以及通过 β-氧化增强 FA 降解，与观察到的中性脂质降解途径的更大活性一致。

伴随着指定为 FA 过氧化物酶体 β-氧化的特定基因的诱导转录，以及编码脂肪酶同工型的基因。有趣的是，我们还预测，在持续黑暗 3 天和 6 天后，分别有 15% 和 0.4% 的材料的降解途径不再活跃；这与暴露于长时间黑暗的植物的实验证据不同。对通量分布的详细分析使我们能够确定，在具有不活跃降解途径的种质中，预测的麦芽糖消耗率较高。

为了了解拟南芥在长时间黑暗条件下的代谢变化，研究其基因表达和代谢通路之间的关系。

我们需要促使植物提高资源利用效率，因此我们觉得基因表达的改变将会让相对应的代谢通路也跟着改变。

我们发现那些与脂肪酸延长、脂肪酸合成、半乳糖脂合成以及磷脂甘油（PE、PC和PG等）等反应活性降低的代谢通路，对应的基因表达也下降。

实验同时也发现了与代谢通路活性增加相关的基因表达也增加了，包括内质网和叶绿体中的三酰甘油合成、三酰甘油水解、β-氧化以及叶绿体膜脂质降解等通路。

不过总有一些坏的消息，我们也发现了一些与我们的预期不符的情况，例如磷脂肌醇（PI）合成通路的基因表达增加，尽管该通路的活性预测较低。

类似地，编码磷脂酶（NPC5）和胆碱磷酸转移酶（PDCT）的基因表达没有显著变化，尽管这些基因产物所催化的反应被预测为活跃。

为了量化代谢通路与基因表达变化之间的对应关系，我们使用了基因-蛋白质-反应（GPR）规则，这些规则描述了基因、其蛋白质产物和它们所催化的反应之间的关系。

我们观察了前面的实验数据，在成功的数据中发现有高达76%的酶的代谢通路变化与基因表达变化的方向一致，这些被称为一致的酶。

其余的酶（高达25%）被称为离群值，它们在变化方向上没有一致性。

实验结果看来这些不一致的反应可能是由于蛋白质后转录翻译修饰（PTM）引起的。

但是我们的分析没有发现离群值和一致的酶之间在PTM类型和比例上存在显著差异，与我们的预期不符，因此这些不一致的变化可能是由其他类型的调控（例如变构作用）引起的，解释了基因表达和代谢通路变化之间的差异。

我们将使用拟南芥叶片中的可用单核苷酸多态性（SNP）来确定脂质代谢通量的遗传结构。

我们为每个预测的通量在每个条件下进行了全基因组关联分析，使用了可用的SNP数据。

发现一部分通量（最多5%）与基因组中的那些编码参与底层反应的酶的SNPs相关联。

其他的更多通量（最多25%）与编码与对应反应通量直接相邻的酶的SNPs相关联，这进一步证实了这些发现的相关性。

实验显示对于最多70%的通量，重要的SNPs出现在编码转录因子（TFs）的基因中。

我们发现两个转录因子，WRKY18（AT4G31800）和TREE1（AT4G35610），被确定为控制条件（光照）和延长黑暗条件下预测通量的候选基因。

其中，WRKY18是一个已知在叶片中最活跃的基因，它促进了与植物的防御和抗病性有关的基因的表达。

它还可能在植物表皮的角质层形成中发挥作用，因为它是在植物茎部的表皮中被高度上调和高度表达的基因之一。

TREE1主要在花朵中表达，有实验证据表明它在乙烯对植物茎部生长的调控中扮演重要角色，抑制了茎部的生长。

在进一步研究基因调控通量时，我们发现在编码与相应代谢反应相关的基因中，有53-64%的基因具有潜在的DNA结合结构域，可能参与基因的调控，另外，82-86%与脂质代谢相关的潜在基因在植物叶片中活跃表达。

我们还发现了一个名为WRINKLED 1（WRI1—AT3G54320）的基因，它在胚胎的发育和成熟过程中发挥调控作用，同时也影响糖代谢和脂肪酸合成途径中多个酶的表达。

这些于与最多通量相关的转录因子（>32个）涉及各种生物过程，如胚胎发育、器官生成、激素信号传导、DNA转录、衰老、对外界因素（光照）的响应以及发育阶段的转变。

对于其余的通量调控基因，高达37%与尚未明确编码的候选基因相关联。其中，有高达五分之一的底层反应没有与特定基因关联，其中大部分与代谢物的运输有关。

为了验证这些调控通量的候选基因，我们使用了364个拟南芥T-DNA插入突变株的脂质分析数据。

在鉴定的60个编码酶的候选基因中，高达19%的T-DNA插入线导致了与底层代谢反应相关脂质相对丰度的变化。例如，这些基因涉及到酰基编辑、转糖基化、甘油磷脂代谢、PGLs和PA的运输，以及PA、DG和TG的合成。

此外高达68%的与通量相关的转录因子基因候选者具有以下信息：

（i）敲除的酶基因与转录因子之间可能存在关联。

（ii）与脂质代谢相关的基因具有潜在结合位点，这些基因与突变体中相对丰度发生变化的脂质有关。

验证结果表明，高达40%的调控通量的候选基因可以通过与突变株的已发表数据相匹配来验证，为将这种基于模型的关联分析扩展到其他代谢途径铺平了道路。

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大姐提供的图片

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突然想到了金庸的武侠小说《侠客行》，石破天其他武功招式都不会，就一样牛：内力深厚，就可以独行江湖了。

史光亮，申万宏源证券投资顾问，执业证书编号：S14。本文所载信息及表述观点仅代表个人意见，仅供参考不构成投资建议，所涉及的标的不作推荐。本人不对所引发的损失负任何责任，投资人须对自主决定的投资行为负责。投资有风险，入市需谨慎。

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